腦動脈粥樣硬化如何藥物治療?動脈粥樣硬化的發(fā)病過程十分復雜，其確切病因至今尚未闡明。大量的研究表明，動脈粥樣硬化的發(fā)生是由多個遺傳和環(huán)境因素相互作用所致，這些因素被稱為危險因素(risk factors)。危險因素共分為3類：①主要的獨立危險因素，如吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等;②新顯現(xiàn)的危險因素，如高同型半胱氨酸血癥等;③潛在的危險因素，如年齡、性別等。其中，血脂異常、高血壓和糖尿病是最早公認的重要危險因素。

研究者在動脈粥樣硬化發(fā)病機制方面提出了許多學說，如脂質(zhì)浸潤學說、炎癥學說、氧化學說、血小板聚集和血栓形成學說以及平滑肌細胞克隆學說等。1973年，Rusell提出“損傷—反應”學說，隨著近些年新資料的不斷出現(xiàn)，該學說也不斷被修改，此學說的內(nèi)容涵蓋了上述3種學說中的一些論點，認為各種危險因素最終都會損傷動脈內(nèi)皮，而粥樣斑塊的形成是動脈對內(nèi)皮損傷做出反應的結果。此學說的核心包括：①高血壓、高血脂和糖尿病等危險因素損傷動脈內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮細胞功能發(fā)生障礙，引起內(nèi)皮細胞通透性增加、白細胞黏附等;②富含膽固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄積;③LDL經(jīng)活性氧簇(ROS)氧化修飾為氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL更容易被巨噬細胞識別并吞噬形成泡沫細胞，同時平滑肌移行，形成動脈粥樣硬化斑塊;④不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂;⑤血小板黏附活化，形成血栓，觸發(fā)臨床急性缺血事件。

因此，針對動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展以及臨床事件發(fā)生的3個中心環(huán)節(jié)，采取相應的抗動脈粥樣硬化病變的干預措施，可以有效降低臨床急性事件的發(fā)生風險。

普羅布考(Probucol)——抗脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定斑塊

1983年，美國國家科學院Daniel Steinberg提出了動脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學說，認為與天然LDL相比， ox-LDL更容易被巨噬細胞識別并吞噬形成泡沫細胞，從而奠定了ox-LDL在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的中心地位。此外，近年來的研究結果顯示，ox-LDL能夠刺激內(nèi)皮細胞多種炎性因子和黏附分子的表達，誘導單核細胞黏附和遷移進入動脈內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化為巨噬細胞;誘導平滑肌細胞增生、移行，促進血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)釋放，促進血管收縮;加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應等。更重要的是，ox-LDL還能增加影響動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要生物酶——基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的水平與促進其活性的增高，從而觸發(fā)斑塊破裂與急性臨床事件的發(fā)生。因此可以說，ox-LDL貫穿了動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展與破裂的整個過程，而抗氧化治療已逐漸成為抗動脈粥樣硬化的一種臨床新途徑。

既往的研究證實，抗氧化劑普羅布考可使WHHL家兔動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)泡沫細胞及壞死細胞的數(shù)量減少，從而發(fā)揮其抗炎作用，并使斑塊更加穩(wěn)定。

日本福岡動脈粥樣硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial， FAST)評價了普羅布考對246例無癥狀高膽固醇血癥患者頸動脈粥樣硬化的作用。該研究結果表明，82例無癥狀高膽固醇血癥患者服用普羅布考(500 mg/d)2年，與單純采用飲食控制組的患者相比，其頸動脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)增加的程度顯著下降。此外，普羅布考組的頸動脈事件亦顯著減少，提示其有穩(wěn)定斑塊的作用。

在第68屆日本循環(huán)年會上發(fā)表的研究表明，普羅布考500 mg/d除了可以減小斑塊體積和增加動脈管腔內(nèi)容量外，還能顯著增強斑塊血管內(nèi)超聲(IVUS)的回聲強度(30%，P<0.05)。該結果表明，斑塊的脂質(zhì)池減少，纖維帽加厚，即斑塊變得更加穩(wěn)定，不易破裂。而且普羅布考與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用可增強斑塊的IVUS回聲強度達90%。

此外，普羅布考還可以抑制經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后由于球囊擴張和支架置入引起的血管重塑，從而防止動脈成形術后的管腔縮窄，防止再狹窄的發(fā)生。

抗血小板治療(Anti-thrombosis)——預防血栓形成，減少臨床事件

臨床數(shù)據(jù)顯示，70%~80%的動脈粥樣硬化性臨床事件是由于在斑塊破裂基礎上形成血栓而引起的。腦動脈粥樣硬化患者使用抗血小板藥物治療，一方面可以輔助治療動脈粥樣硬化，更為重要的是可以防止動脈粥樣硬化基礎上發(fā)生的缺血事件。

未來幾十年是防治血栓疾病以及減少心血管死亡的關鍵時期。WHO指南指出，心腦血管疾病的預防范圍應涵蓋所有人群和高危人群。對于非心源性短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或缺血性卒中的患者，抗血小板治療可以減少卒中事件11%~15%，減少心肌梗死和心源性死亡事件15%~22%。

2005年3月9日，在美國心臟病學會(ACC)年會上公布的CLARITY-TIMI 28和大型COMMIT/CCS-2研究結果均顯示，在心肌梗死的標準治療中加用氯吡格雷可降低隨后發(fā)生臨床事件的危險。

CLARITY-TIMI 28(氯吡格雷作為再灌注輔助治療——心肌梗死溶栓治療研究)研究將年齡18~75歲、發(fā)病在12小時內(nèi)的ST段抬高的心肌梗死(STEMI)患者隨機分入300 mg氯吡格雷負荷劑量后每天應用氯吡格雷75 mg(n=1752)組和安慰劑組(n=1739)。入組患者共接受30天試驗性治療，同時應用標準的溶栓治療和口服阿司匹林，如果需要還可加用肝素。結果顯示， 3491例接受阿司匹林和標準溶栓治療的STEMI患者加用氯吡格雷后，動脈的通暢率獲得改善，并且缺血性并發(fā)癥有所減少。

納入了45852例患者的COMMIT(氯吡格雷與美托洛爾在心肌梗死中的應用)試驗，或者稱之為CCS-2(中國第二項急性心肌梗死治療研究)研究，結果顯示，接受氯吡格雷的因ST段改變或左束支傳導阻滯而住院的患者發(fā)生院內(nèi)死亡、再梗死或卒中的幾率較低。