免疫療法是當(dāng)今最火熱的癌癥治療方式，被譽(yù)為癌癥治療的第三次革命。到目前為止，免疫治療已經(jīng)發(fā)展出了多種形式：靶向抗體、癌癥疫苗、過(guò)繼細(xì)胞療法、溶瘤病毒、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子和免疫佐劑。無(wú)論是在國(guó)內(nèi)外，這些免疫治療都已經(jīng)被獲批治療多個(gè)惡性腫瘤。

免疫治療既可以單獨(dú)使用，也可以和療法如化療等結(jié)合使用，截止至2019年4月，目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)免疫治療治療近20種癌種。

​隨著對(duì)免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞的深入了解，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)展時(shí)，免疫細(xì)胞將通過(guò)“免疫監(jiān)視”來(lái)清除癌細(xì)胞。然而可惜的是，這個(gè)過(guò)程并不總是成功的。

有時(shí)癌細(xì)胞會(huì)逃脫免疫系統(tǒng)得到監(jiān)視形成“免疫逃逸”繼續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，免疫療法的目的就是通過(guò)增強(qiáng)或提高免疫細(xì)胞的抗癌能力，使得癌細(xì)胞無(wú)法完成免疫逃逸。

​一項(xiàng)新的數(shù)據(jù)表明，癌癥患者體內(nèi)白細(xì)胞抗原種類(lèi)越多，其接受免疫治療的效果越好。未來(lái)醫(yī)生有望根據(jù)癌癥患者的人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因圖譜，提供更好的個(gè)體化治療。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)于近日發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》上。

免疫細(xì)胞的記憶T細(xì)胞可以記住癌細(xì)胞的特征，當(dāng)下一次再遇到時(shí)，能夠十分迅速的發(fā)起攻擊。而免疫療法可以幫助以及產(chǎn)生更多的記憶T細(xì)胞，因此對(duì)于免疫療法來(lái)說(shuō)，一旦有效就意味著很大幾率會(huì)長(zhǎng)久有效，并且能夠長(zhǎng)時(shí)間的預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。

目前已有長(zhǎng)期的數(shù)據(jù)表明，無(wú)論是Keytruda還是Opdivo長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪研究都顯示，免疫治療的有效反應(yīng)是非常持久的。即使在治療結(jié)束后，也可以繼續(xù)發(fā)揮作用。

a:設(shè)計(jì)方案。HEDs是利用Grantham距離計(jì)算肽結(jié)合域之間的HEDs，然后用于對(duì)ICIs治療的患者進(jìn)行分層。預(yù)測(cè)的新肽被稱(chēng)為使用患者腫瘤的整個(gè)外顯子序列，計(jì)數(shù)并與HED相關(guān)預(yù)測(cè)的病毒和自身肽也與HED相關(guān)。

b:HLA-A、HLA-b和HLA-C(HLA-I)的層次聚類(lèi)分析。熱圖顯示所有患者隊(duì)列中所有等位基因的z評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)化。藍(lán)色到紅色的顏色梯度分別表示等位基因?qū)χ�間的低HED和等位基因?qū)χ�間的高HED。

此外，HED強(qiáng)烈影響腫瘤、病毒和自身免疫肽體的多樣性以及腫瘤內(nèi)T細(xì)胞受體的克隆性。與腫瘤突變負(fù)荷相似，HED是主要組織相容性復(fù)合物-肽復(fù)合物多樣性的基本度量，它決定了ICI的療效。數(shù)據(jù)鏈將HLA等位基因的優(yōu)勢(shì)與免疫治療的療效聯(lián)系起來(lái)，揭示了ICI反應(yīng)如何依賴(lài)于HLA介導(dǎo)免疫的進(jìn)化效率。

​《2018年全國(guó)最新癌癥報(bào)告》顯示，2014年全國(guó)惡性腫瘤估計(jì)新發(fā)病例數(shù)380.4萬(wàn)例，平均每天超過(guò)1萬(wàn)人被確診為癌癥，每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。

龐大的病患群體中有相當(dāng)多的中晚期癌癥患者，在經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療、靶向治療等傳統(tǒng)治療方法后，依然不能有效緩解病情。1996年一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的一種新療法，為傳統(tǒng)治療難以奏效的病患群體帶來(lái)了一絲曙光。

這種被稱(chēng)作免疫療法的新手段，應(yīng)用于腫瘤治療主要是通過(guò)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制來(lái)發(fā)揮作用。

​在幾個(gè)月前某臨床招募啟動(dòng)會(huì)上，解放軍總醫(yī)院肝膽外科主任盧實(shí)春指出：

“免疫細(xì)胞治療也被稱(chēng)為第三次腫瘤治療技術(shù)革命，和手術(shù)、放療與化療等治療方式相比較，免疫治療側(cè)重利用人體自身的免疫機(jī)制，對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效。”

資料顯示，T細(xì)胞在免疫療法中起著重要作用，T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它能發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)癌變的細(xì)胞等異常細(xì)胞，將惡性腫瘤等某些疾病扼殺。T細(xì)胞表面一種名為CD28的分子，能與異常細(xì)胞表面的分子進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。

但在惡性腫瘤患者體內(nèi)，T細(xì)胞的功能往往被抑制，因此腫瘤會(huì)繼續(xù)惡化。后來(lái)有科學(xué)家在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了與CD28相似的CTLA-4，為新療法的誕生打開(kāi)了大門(mén)。

​各種免疫治療臨床實(shí)驗(yàn)也在國(guó)內(nèi)鋪開(kāi)。CAR-T療法是一種對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤治療效果較好的免疫療法。

2018年11月，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域啟動(dòng)最大規(guī)模臨床招募，招募人數(shù)總共為272人，參與免疫細(xì)胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)，是肝細(xì)胞癌的免疫治療療法的首次大規(guī)模臨床招募。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科主任吳健雄介紹，肝癌是我國(guó)三大癌癥之一，目前最有效的治療手段是進(jìn)行肝手術(shù)，但是治療后復(fù)發(fā)率很高，患者手術(shù)后在5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%，然而目前不論是中醫(yī)還是西醫(yī)，防治復(fù)發(fā)手段的效果都不夠令人滿(mǎn)意，但是免疫細(xì)胞治療似乎前景廣闊。

因?yàn)槟[瘤的發(fā)生大多沒(méi)有具體原因，而且在打擊腫瘤的同時(shí)還要注意機(jī)體免疫能力的保護(hù)，因此在未來(lái)，細(xì)胞免疫治療或許會(huì)成為重要治療方法，而且相對(duì)于放療和化療，它往往沒(méi)有較多的危險(xiǎn)性和毒副作用。

​除了美國(guó)，德國(guó)等歐美國(guó)家在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域取得了重大突破，日本厚生勞動(dòng)省(相當(dāng)于中國(guó)的衛(wèi)生部)也已經(jīng)官方宣布將細(xì)胞免疫療法列入A級(jí)先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)，并已用于上萬(wàn)例晚期癌癥患者的臨床治療。所以這也是近年來(lái)很多國(guó)內(nèi)患者前往日本就醫(yī)的原因之一。

目前，日本有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得醫(yī)療資質(zhì)可以進(jìn)行臨床應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療。在患者群體中認(rèn)可度較高的療法，主要有CAR-T療法,a・βT細(xì)胞療法，γ・ΔT細(xì)胞療法，NK細(xì)胞療法，DC細(xì)胞療法等。

我國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)只是開(kāi)展了大量臨床研究，但并未進(jìn)入臨床應(yīng)用，患者希望接受高質(zhì)量細(xì)胞治療的呼聲日益增高。政府也在規(guī)范并加快細(xì)胞治療科學(xué)發(fā)展，并允許臨床研究證明安全有效的體細(xì)胞治療項(xiàng)目經(jīng)過(guò)備案在相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。我們期待能夠早日實(shí)施。

​根據(jù)病情的進(jìn)展程度，治療時(shí)間和治療頻率也會(huì)變化。此外，免疫細(xì)胞治療從治療開(kāi)始到起效，需要一定的時(shí)間，這也是免疫細(xì)胞治療的特征之一。

免疫細(xì)胞治療是通過(guò)強(qiáng)化患者自體的免疫細(xì)胞，激活體內(nèi)的免疫機(jī)制，讓孱弱的免疫系統(tǒng)恢復(fù)的治療方法。

藥物治療一旦結(jié)束，在機(jī)體新陳代謝作用下，效果會(huì)立即消失;而免疫細(xì)胞治療與之不同，一旦重構(gòu)了機(jī)體的對(duì)癌免疫，即使停止細(xì)胞治療，短期內(nèi)效果也不會(huì)消失。但同時(shí)，好不容易修復(fù)的免疫功能，由于腫瘤帶來(lái)的不利影響，隨著時(shí)間的推移會(huì)再次變得低下。

所以，對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)癌，為了維持免疫力，第1個(gè)療程治療(治療周期約為3~6個(gè)月，間隔2周回輸細(xì)胞)結(jié)束后，間隔一定的時(shí)間后會(huì)繼續(xù)治療。

​從治療經(jīng)驗(yàn)上來(lái)看，第1個(gè)療程治療結(jié)束后的1~2年，建議每隔2~3個(gè)月回輸1次，之后第5年左右建議每隔3~4月回輸1次。

對(duì)于預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，僅一個(gè)療程的治療也值得期待。前文也有提到，經(jīng)信賴(lài)度較高的隨機(jī)對(duì)比得出結(jié)論，免疫細(xì)胞療法能夠很大程度上降低復(fù)發(fā)率。但是對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的癌癥，特別是最初的2~3年易復(fù)發(fā)期間，按每隔2~3個(gè)月治療1次的頻度維持是最好的。

留意免疫治療產(chǎn)生效果的時(shí)間點(diǎn)

免疫細(xì)胞治療需要修復(fù)和重新構(gòu)筑體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，通常來(lái)說(shuō)需要花費(fèi)一定的時(shí)間。治療開(kāi)始后可能不會(huì)立即產(chǎn)生直觀的效果，而數(shù)個(gè)月后伴隨腫瘤標(biāo)志物下降、腫瘤縮小的案例較多。這些都是傳統(tǒng)化療所不具備的特征，也是判斷免疫細(xì)胞治療療效必須要留意的地方。

​相信細(xì)胞免疫療法將打開(kāi)一扇窗，為國(guó)內(nèi)腫瘤患者康復(fù)求生新開(kāi)一條路。

同時(shí)需要病友，腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專(zhuān)家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段(手術(shù)、放療、化療)治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟(jì)情況，輔助免疫治療技術(shù)等綜合療法，達(dá)到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高生活治療，延長(zhǎng)生存期的目的，最終取得抗癌成功。