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癌細(xì)胞太狡猾，肺腺癌治療后竟然變?nèi)饬隽?/h1>

癌細(xì)胞太狡猾，肺腺癌治療后竟然變?nèi)饬隽?/h3>

近些年來(lái)，隨著分子醫(yī)學(xué)和靶向藥物的不斷研發(fā)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)尤其是肺腺癌的治療早已進(jìn)入到個(gè)體化分子靶向?yàn)橹鞯木珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，這給很多患者帶來(lái)了生的希望!

但在靶向以及化療治療過(guò)程中，有一個(gè)問(wèn)題大家不得不面對(duì)——大多數(shù)患者治療一段時(shí)間后產(chǎn)生耐藥，將會(huì)導(dǎo)致治療失敗或疾病進(jìn)展。

在臨床治療中，導(dǎo)致耐藥情況發(fā)生的獲得性耐藥機(jī)制多種多樣，大家最不想見(jiàn)到也是最罕見(jiàn)的莫過(guò)于發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化。肺肉瘤樣癌是非小細(xì)胞肺癌中惡性程度最高的惡性腫瘤，這種腫瘤對(duì)放化療并不敏感，并且非常容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，是一種預(yù)后較差的肺癌類(lèi)型。肺腺癌患者治療后發(fā)生耐藥本就讓患者十分苦惱，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)變，對(duì)患者來(lái)說(shuō)無(wú)疑更是“雪上加霜”，這種情況應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)也是醫(yī)生和患者亟需解決的一個(gè)難題。

今天，我們通過(guò)一項(xiàng)病例分析了解一下肺腺癌治療后肉瘤樣轉(zhuǎn)化這類(lèi)罕見(jiàn)耐藥患者的特征、是否對(duì)生存周期產(chǎn)生影響以及如何應(yīng)對(duì)。

病例詳細(xì)介紹

患者基本情況

此次匯總的6例患者年齡在36-76歲之間，其中1名患者有吸煙史，6例患者都存在惡性胸腔積液，其中5人腫瘤發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最初腫瘤診斷均為IV期肺腺癌。對(duì)6例患者均進(jìn)行了基因檢測(cè)，其中5例為EGFR突變，一例患者為ROS1重排。

患者接受治療情況

檢測(cè)出EGFR突變陽(yáng)性的5例患者進(jìn)行EGFR-TKI治療，發(fā)生耐藥后接受化療，其中2例患者治療中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)T790M突變，繼續(xù)接受奧希替尼治療。ROS1重排的1例患者僅接受化療。

患者疾病進(jìn)展前后的病理、免疫組化和免疫雜交(FISH)發(fā)生了很大的變化，在疾病進(jìn)展前病理染色有腺管明顯的腺癌特征，波形蛋白表達(dá)為陰性(A圖)，c-MET多為中度染色(B圖)，MET擴(kuò)增不明顯(C圖)，發(fā)生進(jìn)展以后表現(xiàn)出巨細(xì)胞特征、細(xì)胞黏結(jié)松散的明顯肉瘤樣特征，波形蛋白染色表達(dá)增強(qiáng)(D圖)，c-MET為中度或重度染色(E圖)，MET高度擴(kuò)增表達(dá)(F圖)。

患者治療及結(jié)果分析

本次匯總的6例患者接受靶向治療及化療后，均產(chǎn)生了肉瘤樣轉(zhuǎn)變的耐藥性突變�；颊邚淖畛踉\斷到發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間為31.5個(gè)月，診斷為肺癌后中位總生存時(shí)間為39.5個(gè)月，但患者發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后的中位生存時(shí)間僅為2.5個(gè)月，可以看出發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后患者的生存時(shí)間明顯減少。

通過(guò)對(duì)患者的c-MET、TPS(PD-L1)表達(dá)等情況進(jìn)行評(píng)估，可以看出使用TKI治療的5例EGFR突變患者，MET高表達(dá)和MET拷貝數(shù)增加(2例具有高多裂和3例具有真擴(kuò)增)，并且存在較高比例的PD-L1表達(dá)。

通過(guò)此次及對(duì)之前多項(xiàng)研究的分析可以看到，這部分患者經(jīng)常會(huì)發(fā)生非常見(jiàn)部位的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)生肉瘤樣轉(zhuǎn)化后患者生存時(shí)間明顯減少，常常被認(rèn)為是一種組織學(xué)預(yù)后不良的進(jìn)展。當(dāng)然，肺腺癌肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者通常有著較高比例的MET活化異常和PD-L1表達(dá)，這對(duì)后續(xù)治療或許有指導(dǎo)意義。

EGFR-TKIs治療獲得性耐藥機(jī)制及應(yīng)對(duì)

作為NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因EGFR，以其為靶點(diǎn)的絡(luò)氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)在非小細(xì)胞肺癌中的治療中發(fā)揮重要作用，目前已有三代EGFR-TKIs在臨床上廣泛使用，但大部分患者使用一代或二代藥物一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，發(fā)生獲得性耐藥的機(jī)制包括二次獲得性EGFR T790M突變、EGFR下游信號(hào)通路激活、旁路激活、組織學(xué)和表型改變。

EGFR T790M突變

約半數(shù)以上患者發(fā)生EGFR TKIs獲得性耐藥是由于EGFR發(fā)生二次突變導(dǎo)致的，如果發(fā)生T790M突變，可以使用三代EGFR-TKI藥物奧希替尼繼續(xù)治療，但治療一段時(shí)間后可能再次發(fā)生獲得性耐藥，其原因可能是發(fā)生EGFR C797S突變等情況，正在研發(fā)中的新藥EAI045可以有效針對(duì)EGFR C797S突變產(chǎn)生的耐藥，有望成為EGFR TKIs第四代靶向藥。

下游信號(hào)通路激活

EGFR下游信號(hào)通路包括：Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等。下游信號(hào)通路激活包括：BRAF基因突變、PIK3CA基因突變等，這種情況要根據(jù)具體判斷，針對(duì)BRAF V600E突變，可使用達(dá)拉非尼、曲美替尼等藥物，如果沒(méi)有任何靶向藥物可以選用，那么就要考慮化療了。

旁路激活

有近20%的獲得性耐藥是發(fā)生了旁路激活，比如c-MET 擴(kuò)增，就是說(shuō)腫瘤細(xì)胞走了另一條路，繞開(kāi)了EGFR進(jìn)行增殖，此外旁路激活還包括MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、FGFR1擴(kuò)增、IGF1R激活和AXL激活等情況，針對(duì)旁路激活產(chǎn)生的耐藥，在醫(yī)生建議下可以進(jìn)行EGFR-TKI聯(lián)合其他藥物的方式進(jìn)行治療。

組織學(xué)和表型改變

除了今天案例中提到的肉瘤樣轉(zhuǎn)化，非小細(xì)胞肺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化、腺癌向鱗癌發(fā)生轉(zhuǎn)化都屬于組織學(xué)和表型改變。發(fā)生這類(lèi)改變的機(jī)制尚未研究十分明確，但這時(shí)的EGFR突變表達(dá)水平常會(huì)出現(xiàn)不同程度的下降，繼續(xù)采用針對(duì)EGFR突變的治療效果往往不佳，通常的治療方案是針對(duì)于改變后表型的治療，如針對(duì)小細(xì)胞肺癌依托泊苷或含鉑的化療方案。發(fā)生肉瘤樣改變的患者也可考慮按照肉瘤樣癌進(jìn)行治療，以手術(shù)為主。若手術(shù)無(wú)法切除，可以考慮鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案和放療。此外，也不能忽視靶向治療和免疫治療在肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者治療中的作用，上面提到的案例研究中部分肉瘤樣轉(zhuǎn)化患者可出現(xiàn)c-MET和(或)BRAF突變，可在醫(yī)生建議下使用對(duì)應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行治療;PD-L1高度表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)較高的患者，PD-1免疫治療也是一個(gè)有效延長(zhǎng)生存期的不錯(cuò)的選擇。

我們都知道，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)進(jìn)化的過(guò)程，狡猾的腫瘤細(xì)胞在和藥物對(duì)抗過(guò)程中，也會(huì)不斷的發(fā)生改變，因此幾乎所有針對(duì)腫瘤治療的靶向藥物或其他方案，在使用一段時(shí)間之后都會(huì)產(chǎn)生耐藥，在這里也需要提醒各位患者朋友，在治療過(guò)程中需要密切觀察自己的身體狀況，按時(shí)復(fù)診，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者是否出現(xiàn)獲得性耐藥，進(jìn)行針對(duì)性治療。

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