乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，被譽(yù)為“紅顏殺手”，盡管隨著科技的發(fā)展，乳腺癌治療手段有了顯著提高，但依然存在術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

然而復(fù)發(fā)時(shí)間和轉(zhuǎn)移范圍，決定了患者的預(yù)后可能完全不同。

因此，是否能綜合各方面影響因素, 進(jìn)而提出一種可長(zhǎng)期、動(dòng)態(tài)追蹤的乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型，是目前乳腺癌研究的重要方向之一。

美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員分析了數(shù)千名乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，建立了一個(gè)多狀態(tài)統(tǒng)計(jì)模型，模擬疾病不同預(yù)后狀態(tài)，以及各類影響死亡率的已知因素，對(duì)遠(yuǎn)期、遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行評(píng)估預(yù)測(cè)，為乳腺癌復(fù)發(fā)后治療提供新的思路和方向。

研究團(tuán)隊(duì)獲取了1977至2005年被診斷為乳腺癌的3,240例患者資料，平均隨訪14年, 其中1,980例患者資料中包含分子數(shù)據(jù)。通過(guò)分析患者數(shù)據(jù)，研究人員基于馬爾可夫鏈原理開(kāi)發(fā)出一種多狀態(tài)統(tǒng)計(jì)模型，該模型可模擬乳腺癌術(shù)后的不同預(yù)后狀態(tài)(局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、乳腺癌相關(guān)死亡及其他原因死亡)，以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)時(shí)間。模型中同時(shí)包含年齡、腫瘤大小與級(jí)別等影響乳腺癌生存的臨床變量，實(shí)現(xiàn)了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的個(gè)體化。

根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)，研究人員將病例中的乳腺癌分為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不同的多種亞型：免疫組織化學(xué)(IHC)亞型(即ER + / HER2 +，ER + / HER2-，ER- / HER2 +和ER- / HER2-亞型);5個(gè)內(nèi)在基因表達(dá)亞型(即PAM50亞型);11個(gè)綜合(IntClust)亞型，依據(jù)為不同的基因拷貝數(shù)和基因表達(dá)譜。

~以下為該研究的幾點(diǎn)重要發(fā)現(xiàn)~

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根據(jù)免疫組化亞型進(jìn)行分類評(píng)估: 主要依據(jù)免疫組化標(biāo)志物雌激素(ER)和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)分型。研究發(fā)現(xiàn)ER陰性的乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高, 其后則急劇下降; 而ER陽(yáng)性的乳腺癌術(shù)后10年內(nèi)始終存在相對(duì)較低但持續(xù)上升的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2

根據(jù)PAM50劃分：在5種基因表達(dá)亞型中，三陰性乳腺癌與HER2單陽(yáng)性乳腺癌呈現(xiàn)出與上述ER陰性乳腺癌類似的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)走向。

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基于IntClust的乳腺癌分子亞型: 將乳腺癌細(xì)分為11個(gè)亞型，精確展示了不同乳腺癌不同的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中尤以ER陽(yáng)性的乳腺癌最為顯著，其中4種亞型呈現(xiàn)較好預(yù)后，而另外4種則存在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這4種亞型屬于ER陽(yáng)性和HER2陰性的腫瘤，術(shù)后20年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為47%~62%。

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ER陰性/ER陽(yáng)性患者中不同器官的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率：ER狀態(tài)不同，則不同器官的轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率和轉(zhuǎn)移數(shù)量會(huì)有顯著不同。

ER陰性患者出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的情況顯著多于ER陽(yáng)性者(腦/腦膜：27% vs 11%;肺部：50% vs 41%);

ER陽(yáng)性患者中骨轉(zhuǎn)移更常見(jiàn)(71% vs 43%)，累積發(fā)生率基本相似, 且ER陽(yáng)性者首次轉(zhuǎn)移常常為骨轉(zhuǎn)移(76% vs 61%), 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差異非常顯著。

ER陰性患者在術(shù)后的早期會(huì)出現(xiàn)一系列復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;而大多數(shù)ER陽(yáng)性者僅發(fā)生一次早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(通常為骨轉(zhuǎn)移)，如果發(fā)生第2次復(fù)發(fā)，那么出現(xiàn)第3次、第4次復(fù)發(fā)的可能性則大大增加。

重要的是，ER陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)可能長(zhǎng)達(dá)20年，長(zhǎng)期隨訪不容忽視。

本文圖片來(lái)自于英文原文

三陰性乳腺癌在術(shù)后2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，安然度過(guò)5年后，后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則相對(duì)較低。

本研究的優(yōu)勢(shì)

1

以往對(duì)于乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)研究?jī)H限于使用無(wú)病生存期(disease-free survival, DFS)或總生存期，而這些生存期分析往往只選擇特定疾病死亡(disease-specific death, DSD)的案例而排除了其他因素致死的情況。

本研究則從復(fù)發(fā)的時(shí)間和部位、術(shù)后時(shí)間、復(fù)發(fā)范圍， 并根據(jù)不同類別分子信息的復(fù)發(fā)時(shí)空模式(免疫組化亞型、PAM50亞型、IntClust亞型)，開(kāi)發(fā)出一種多狀態(tài)統(tǒng)計(jì)模型，模擬乳腺癌術(shù)后不同預(yù)后狀態(tài)(局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、乳腺癌相關(guān)死亡和其他原因死亡)，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及復(fù)發(fā)時(shí)間。

2

本研究分析了1977～2005年間，確診為乳腺癌后，隨訪中位時(shí)間長(zhǎng)達(dá)14年的3,240例患者，其中1,980例患者有分子分型數(shù)據(jù)。臨床隨訪時(shí)間長(zhǎng)，案例人數(shù)多，具有大量臨床診斷及分子層面信息，是該研究的優(yōu)勢(shì)之一。

本研究的局限性

該研究通過(guò)分析3,240例乳腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)建立模型，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但并未完全區(qū)分測(cè)試集和驗(yàn)證集，且預(yù)測(cè)模型也僅與已發(fā)表的一種預(yù)測(cè)工具PREDICT進(jìn)行比較。因此，尚需更多樣本作為驗(yàn)證集，并與更多工具進(jìn)行比較分析，以確定該預(yù)測(cè)模型的精準(zhǔn)度。