肺動脈高壓是一種以肺動脈壓升高和右心衰竭為特征的心肺疾病，主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下平均動脈壓(mPAP)>25 mmHg，肺血管阻力升高以及右心室肥大。

雖然病因復(fù)雜，但病理生理改變相似，包括肺動脈收縮力增強、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的重塑和增值以及原位血栓的形成。

有關(guān)PAH的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有以下3條：

一氧化氮(NO)通路;

前列環(huán)素(PGI2)通路;

內(nèi)皮素-1(ET-1)通路。

因此，目前PAH靶向治療藥物多為以上三條經(jīng)典通路中的不同靶點。

1 一氧化氮(NO)作用途徑靶向藥物

用于PAH治療的NO作用途徑靶向藥物主要包括磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑及可溶性鳥苷環(huán)化酶激動劑。

PDE-5是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解酶，通過抑制該酶的作用，可以使NO/cGMP通路中cGMP的濃度增加，從而使血管舒張。常用藥物有西地那非、他達(dá)拉非等。

首先是西地那非，因其藥代動力學(xué)穩(wěn)定性差，半衰期短，每日需要多次給藥，推薦劑量是20mg tid。

其次是他達(dá)拉非，作為長效的PDE-5抑制劑，推薦劑量為40 mg qd。他達(dá)拉非的不良反應(yīng)較輕，多與血管舒張相關(guān)，如頭痛、面色潮紅、鼻出血等。正在服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，禁止服用PDE-5抑制劑。

再來介紹一下Riociguat，作為可溶性鳥苷環(huán)化酶激動劑，推薦成人起始劑量為1 mg tid，隨后根據(jù)患者耐受性按照每2周0.5 mg的劑量逐漸向上遞增，直到最大劑量2.5 mg tid。

前列環(huán)素途徑靶向藥物

前列環(huán)素是一類強效的血管舒張劑，主要包括：前列環(huán)素類似物(依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素)和前列環(huán)素IP受體激動劑(Selexipag)。

依前列醇是人工合成的前列環(huán)素類似物，半衰期3-5min，由于其體內(nèi)穩(wěn)定性較差，需要持續(xù)靜脈導(dǎo)管泵入，推薦起始劑量為2~4 ng/(kg·min)，根據(jù)患者的反應(yīng)逐漸加量，最佳劑量大多在20~40 ng/(kg·min)范圍。

需要注意的是，輸注應(yīng)避免突然停藥，因為這樣可能會發(fā)生嚴(yán)重的反跳現(xiàn)象;注意過高劑量可導(dǎo)致頭痛、低血壓、惡心和腹瀉等相關(guān)癥狀。

伊洛前列素是化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可靜脈注射或霧化吸入。因半衰期較短，霧化吸入給藥劑量為2.5 μg/次或5 μg /次，6～9次/d;不良反應(yīng)有：全身性的血管擴(kuò)張、咳嗽等癥狀。

曲前列尼爾為穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，在室溫下的穩(wěn)定性較好，且半衰期較長。主要用于皮下和靜脈注射，皮下注射是通過皮下導(dǎo)管連接微型泵控制，推薦起始劑量為1~2 ng/(kg·min)，隨后根據(jù)患者反應(yīng)逐漸加量，大部分患者最佳劑量在20~80 ng/(kg·min)。

輸注部位疼痛是皮下注射的常見并發(fā)癥。短期靜脈輸注是可以耐受的，可有效避免與皮下注射相關(guān)的輸注部位疼痛，然而其主要風(fēng)險是中心靜脈的感染。

最后來介紹一下Selexipag，它是一種口服的選擇性的前列環(huán)素IP受體激動劑，研究證實，該藥具有降低肺動脈壓力、降低病死率等作用。

3 內(nèi)皮素作用途徑靶向藥物

用于PAH治療的內(nèi)皮素受體拮抗劑主要包括波生坦、安立生坦和馬西替坦。

波生坦是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體A和B的拮抗劑，推薦起始劑量為62.5 mg bid，4周后改為125 mg bid維持;主要不良反應(yīng)為肝損害，故在治療期間，患者需定期復(fù)查肝功能，其他不良反應(yīng)有水腫、頭暈、低血壓等。

此外，波生坦還有著潛在的胎兒致畸反應(yīng)，值得注意的是，使用環(huán)孢素A或格列本脲者應(yīng)禁用波生坦。

安立生坦是選擇性內(nèi)皮素受體A拮抗劑，推薦起始劑量為5 mg qd，根據(jù)患者耐受性可加至10mg qd。安立生坦比波生坦具有更少的肝毒性，無需頻繁檢測肝功能;長期應(yīng)用不良反應(yīng)見外周性水腫、頭痛和鼻塞等。

馬西替坦為非選擇性的內(nèi)皮素受體A和B拮抗劑，具有高度親脂性和組織靶向性，是一種高效的組織靶向內(nèi)皮素受體拮抗劑。推薦成人劑量為10 mg qd。肝毒性小。不良反應(yīng)與安立生坦類似。