靶向治療是肺癌治療的重要方法，不僅顯示提高了肺癌的治療效果，還在一定程度上延長了肺癌病人的生存時間�？墒窃诜伟┑陌邢蛑委熤�，經(jīng)常會遇到一個棘手的問題，那就是腫瘤細胞容易對靶向藥產(chǎn)生耐藥性。

案例分享：

患者張女士，54 歲，今年年初被診斷為右肺腺癌 EGFR L858R，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移。做過基因檢測后，醫(yī)生給予了吉非替尼靶向治療，效果良好。此后患者每3個月復(fù)查一次，直到用藥近 10 個月時，患者不適癥狀再次出現(xiàn)，復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶有了明顯增大、增多，考慮靶向耐藥。

腫瘤耐藥性出現(xiàn)后，靶向藥的療效降低甚至失效，肺癌病情出現(xiàn)各種程度的加重，這時候必須立即處理，否則可能導致病情失去控制。

目前有哪些常用的肺癌靶向藥?

1. 以肺癌驅(qū)動基因為靶點的藥物(我國上市藥物)

2.VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)通路抑制劑

VEGF在肺癌的增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成等方面，均有著密切的相關(guān)性。目前在臨床常用的以VEGF通路抑制劑包括：a.單抗類藥物：貝伐珠單抗;b.小分子MTKI類藥物：阿帕替尼、安羅替尼等。

一、二、三代靶向藥物藥怎么選?

最早出現(xiàn)的肺癌靶向藥物被稱為第一代靶向治療藥物，包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、�？颂婺岬�。這些藥物與靶點的結(jié)合并不牢固，結(jié)合一段時間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

第二代肺癌靶向藥物，以阿法替尼為代表，能不可逆的于靶點結(jié)合，不讓其繼續(xù)“作惡”，同時比第一代藥物的靶點更廣泛。

第三代靶向藥物是作用于，對第一代、第二代靶向藥物發(fā)生耐藥的特定基因突變(T790M)，有很高的的特定基因選擇性。

這三代靶向藥物在使用上并不是簡單的1、2、3排序，而是有不同的適應(yīng)人群。

一般來說，第一代和第二代靶向藥物都是用于病人最開始的治療，第二代靶向藥的療效更明顯。當出現(xiàn)第一代、第二代靶向藥物耐藥的情況下，且有特定的耐藥基因突變，才會考慮使用第三代靶向藥物。

肺癌靶向治療為什么會出現(xiàn)耐藥?

肺癌靶向藥物的作用原理，決定了發(fā)生耐藥的概率基本上是100%，只是時間長短不一樣而已。

上面我們提到，靶向藥物就像子彈一樣，能精確地與靶點結(jié)合、從而鎖住靶點，使癌細胞的信號中斷傳導，從而阻止癌細胞生長。然而，一種靶向藥物，只能針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子起作用，所以只能在一條通路上抑制癌細胞的生長、增值。

可是，癌細胞比較“狡猾”，在一條通路受阻時，會“加班加點”尋找其他的通路，為自身生長提供所需的物質(zhì)，這樣之前能精準定位的靶向藥就失去了作用，也就是產(chǎn)生了我們常說的耐藥性。

實際上，靶向藥治療腫瘤的過程，也是腫瘤細胞逃避打擊的過程。從某種意義上講，經(jīng)過不用靶向藥物治療之后，仍存留的癌細胞可能是非常頑強的，耐藥幾乎一定會發(fā)生，時間可能是在幾個月后，也可能是在幾年后。

如何判斷肺癌患者對靶向藥是否已經(jīng)耐藥?

肺癌治療是否已經(jīng)產(chǎn)生了靶向藥耐藥，這個主要是根據(jù)患者的病情來判斷的。如果患者之前用靶向治療效果良好，現(xiàn)在的效果不是很理想，那十有八九是產(chǎn)生了靶向藥耐藥。

一般來說，癌細胞對靶細胞耐藥后，患者的病情有3種變化：

1、緩慢進展

緩慢進展就是患者沒有自覺癥狀的病情進展，檢查時病灶的大小也僅僅是一點點緩慢增大，可能是半年或者一年才進展不到1厘米。

對于病情緩慢進展的耐藥，處理起來比較簡單，患者可以繼續(xù)服用之前的靶向藥，或者加一個溫和的化療藥聯(lián)合治療。千萬不能想當然的認為，病情進展緩慢了就能停藥，突然的停藥可能會加速疾病的發(fā)展。

2、局部進展

局部進展就是出現(xiàn)了局部孤立的病灶，如出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等。如果是這種情況的話，說明靶向藥對整體病情的控制還是可以的，只是出現(xiàn)了局部耐藥。

對于局部耐藥的患者，可以繼續(xù)原來的治療方案，但是要采取局部放療或者局部微創(chuàng)手術(shù)對新出現(xiàn)的病灶進行治療。治療時要以最小創(chuàng)傷作為基本原則，這樣就可以在保證整體治療效果的前提下，讓病情能夠長時間得到控制。

3、爆發(fā)式進展

如果在治療的過程中，患者的病情出現(xiàn)了全身、多發(fā)性進展，如同時出現(xiàn)了心、腦、腎等多個部位的轉(zhuǎn)移，患者能夠感覺癥狀明顯加重，這說明病情在快速進展。這個時候，就說明之前的靶向藥對該患者已經(jīng)失去了治療效果，應(yīng)該停掉。同時，應(yīng)該進行二次活檢，看一下是否有新的耐藥基因出現(xiàn)。根據(jù)活檢結(jié)果，選擇不同的靶向藥，或者進行化療。

耐藥怎么辦?

當患者出現(xiàn)靶向藥耐藥，最好的方法就是再做一次病理活檢，進行相應(yīng)的基因檢測。

現(xiàn)在用的比較多的第二代DNA測序技術(shù)，通過檢測能夠大概了解為什么患者會發(fā)生耐藥。比如EGFR突變患者出現(xiàn)靶向藥耐藥，很大原因是再次發(fā)生了基因突變，這種突變多為T790M突變，此時應(yīng)用第三代靶向藥能夠起到很好的治療效果。

C-MET基因擴增也會引起靶細胞耐藥，這種耐藥大約能占到10%左右，這是可以繼續(xù)用原來的靶向藥物，不過要加上MET抑制劑。

此外，還有一些患者在治療過程中會出現(xiàn)病理轉(zhuǎn)化，比如原來是非小細胞肺癌，后來轉(zhuǎn)化成了小細胞肺癌，這時就要按照小細胞肺癌的治療方法來治療了。

早期發(fā)現(xiàn)耐藥，就能早點克服耐藥，爭取更長的生存時間和生活質(zhì)量，因此醫(yī)生和患者都需要高度重視隨訪復(fù)查工作。