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他汀是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)可帶來(lái)心血管獲益且安全的降膽固醇藥物，然而，部分高脂血癥患者卻存在不同程度的他汀不耐受，因而無(wú)法繼續(xù)使用他汀。降膽固醇對(duì)這類患者成了一個(gè)難題。

01、什么是他汀不耐受?

他汀不耐受指的是各種原因?qū)е禄颊卟荒芾^續(xù)使用他汀的現(xiàn)象，分為部分不耐受和完全不耐受�；颊呖赡芤�?yàn)槌霈F(xiàn)不良反應(yīng)而難以耐受，或因肝酶及肌酐升高而存在風(fēng)險(xiǎn)。

調(diào)查顯示，他汀不耐受發(fā)生率并不高：接受他汀治療的患者中，70%~80%是耐受良好的，20%~30%疑似不耐受，僅5%~6%確定為不可耐受。這些不耐受的患者需要引起我們的重視。

出現(xiàn)他汀相關(guān)肌肉癥狀(SAMS)是患者不能耐受他汀治療的一個(gè)主要原因，常見(jiàn)表現(xiàn)有以下3種。

肌痛：有肌肉癥狀，但無(wú)血清磷酸肌酸激酶(CK)升高，占他汀副作用的19%~25%;

肌炎：CK升高，伴有或不伴有肌肉癥狀;

橫紋肌溶解：是最嚴(yán)重的的一種，患者骨骼肌壞死，組織成分釋放入血漿，CK水平顯著升高，通常大于正常上限的10倍及以上，可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥及多種代謝異常，如高鉀、高磷及低鈣等�；颊呖梢蚋哜浹�癥和心律失常、腎衰和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)而死亡。

他汀不耐受的易患因素有很多，既有年齡(>80歲)、女性、亞裔、既往存在的神經(jīng)肌肉疾病/肝病/腎病等內(nèi)因，也有他汀劑量過(guò)大、飲酒過(guò)量、藥物相互作用、運(yùn)動(dòng)過(guò)度等外因。

他汀在中國(guó)患者中的肌肉安全性問(wèn)題值得關(guān)注。HPS2-THRIVE研究顯示，在辛伐他汀40mg基礎(chǔ)上，聯(lián)合煙酸或安慰劑治療，中國(guó)患者肌病發(fā)生率顯著高于歐美患者。

02、研究主要結(jié)果

如何判斷他汀不耐受?

劉靖教授提醒，應(yīng)仔細(xì)識(shí)別他汀不耐受，以下幾種情況雖然看著有點(diǎn)像，其實(shí)不太可能是：

服藥后立即出現(xiàn)癥狀，停藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)消失;

停藥12周內(nèi)癥狀不改善或消失;

延長(zhǎng)使用(>12周)，癥狀仍不改善或消失，而患者其他狀態(tài)無(wú)顯著改變;

癥狀在使用其他降脂藥或其他治療藥物時(shí)仍然出現(xiàn)。

判斷他汀不耐受，需要進(jìn)行嚴(yán)密的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括:

肌酶監(jiān)測(cè)與鑒別：

CK

CK同工酶(CK-MB)

肌鈣蛋白(TnI)

甲功檢查

免疫指標(biāo)

肝酶監(jiān)測(cè)與鑒別：

谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)

谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)

血清總膽紅素(TBIL)

直接膽紅素(DBIL)

免疫指標(biāo)

03、確定存在他汀不耐受，

如何使膽固醇達(dá)標(biāo)?

他汀不耐受時(shí)，降膽固醇替代方案可考慮藥物療法和非藥物療法。

藥物療法：

依折麥布

PCSK9抑制劑

考萊希胺

煙酸

貝特類

非藥物療法：

減少膽固醇及反式脂肪攝入

增加單不飽和、多不飽和脂肪酸攝入

植物甾醇

黏性纖維

紅曲米

他汀不耐受的處理策略：

停藥后過(guò)一段時(shí)間再次啟用他汀。懷疑癥狀與他汀有關(guān)時(shí)，可停藥，清除期后啟動(dòng)同一他汀或換用另一種他汀。

隔日服用一次他汀。特別是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，隔日服用也可有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，但此法對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)療效不確定。

強(qiáng)化生活方式干預(yù)。改善生活方式是降低LDL-C的基礎(chǔ)。強(qiáng)化生活方式干預(yù)有助于進(jìn)一步降低膽固醇并避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

選擇依折麥布和PCSK9抑制劑。當(dāng)患者需要LDL-C下降<50%或LDL-C≥70mg/dl(已使用最大耐受劑量他汀后)，可使用依折麥布。當(dāng)需要LDL-C下降>50%時(shí)，可(在依折麥布基礎(chǔ)上)進(jìn)一步聯(lián)用PCSK9抑制劑。

換用非諾貝特和煙酸。非諾貝特可以降低LDL-C，但尚未顯示可降低ASCVD。煙酸已被證明可以在未用他汀的患者中減少ASCVD。

補(bǔ)充輔酶Q10(CoQ10)和維生素D?他汀可影響CoQ10合成，提示補(bǔ)充CoQ10可減輕肌肉癥狀，但尚未在隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)。維生素D缺乏可導(dǎo)致肌病，并增加SAMS，但尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明補(bǔ)充有益。

他汀不耐受時(shí)，LDL-C如何達(dá)標(biāo)呢?可參考以下策略：

他汀不耐受患者的降脂策略

2014年美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)他汀安全性共識(shí)提出了以下建議：

如果患者出現(xiàn)不能耐受的癥狀、肌無(wú)力或CK>3×正常值上限(ULN)，停用他汀2~4周;

如果停用他汀后肌無(wú)力仍持續(xù)存在，考慮采用肌電圖(EMG)+/-肌肉活檢進(jìn)行特異性的肌肉檢查以確診：

1)無(wú)癥狀改善：?jiǎn)��?dòng)檢查尋找其他病因，或轉(zhuǎn)診至神經(jīng)肌肉專家以進(jìn)行骨骼肌活檢;

2)有癥狀改善：審視藥物，若可行則停用任何與他汀存在潛在相互影響的藥物; 從最小推薦劑量開(kāi)始，啟動(dòng)不同的常用他汀;若可能，選擇其他家庭成員可耐受的他汀。