對痛與鎮(zhèn)痛傳統(tǒng)的解釋都涉及到神經(jīng)元回路，近年來有不少學(xué)者對此觀念有不同的見解，提出了免疫鎮(zhèn)痛機制，其中較受關(guān)注的是免疫源性阿片物質(zhì)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。

　　1 　外周阿片受體

　　1.1　分布 阿片受體的三種類型(μ、δ和κ)都表達于感覺神經(jīng)元，位于背根神經(jīng)節(jié)的胞體和初級感覺神經(jīng)元的周圍末梢。Zhou等實驗表明預(yù)先給予辣椒素可消除μ、δ和κ選擇性受體激動劑的鎮(zhèn)痛作用，而辣椒素是選擇性作用于初級傳入C纖維的神經(jīng)毒素。阿片受體可能還位于交感節(jié)后神經(jīng)元末梢，然而有證據(jù)不支持這一結(jié)論，在交感神經(jīng)節(jié)未檢測到阿片受體mRNA 。免疫細胞中可檢測到阿片結(jié)合位點和阿片受體轉(zhuǎn)錄表達，然而，這對于疼痛傳遞的意義尚缺少研究。

　　1.2　炎癥時的變化 阿片受體在背根神經(jīng)節(jié)合成，軸突運輸負責(zé)將其運送至神經(jīng)末梢。Mousa等研究發(fā)現(xiàn)外周組織發(fā)生炎癥后神經(jīng)纖維阿片受體的軸突運輸增強，神經(jīng)纖維阿片受體密度在炎癥組織明顯增加。而且，原本未激活的神經(jīng)元阿片受體可因炎癥組織特定的條件(如pH值降低)而被激活。炎癥可破壞在正常情況下起高分子量或親水物質(zhì)(如肽類)彌散屏障作用的神經(jīng)束膜。此外，炎癥組織初級傳入神經(jīng)末梢數(shù)量增加(長芽)�？傊�，阿片樣物質(zhì)在炎癥組織中更易與初級傳入神經(jīng)元上的阿片受體接近。

　　2 　免疫細胞產(chǎn)生的阿片肽

　　阿片肽是阿片受體的天然配體。三個家族的阿片肽分別來自不同的編碼基因，它們的前驅(qū)蛋白阿片皮質(zhì)素原(POMC) 、前腦啡肽(PENK)或前強啡肽經(jīng)處理后生成各自代表的阿片肽，即內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽。

　　3 　含有阿片肽的免疫細胞向炎癥組織的遷移

　　近年來研究提示炎癥時白細胞外滲可能參與炎癥痛的內(nèi)源性調(diào)控。Mousa等研究發(fā)現(xiàn)大鼠淋巴結(jié)內(nèi)白細胞和巨噬細胞和移行到炎癥皮膚組織的細胞均表達L-選擇素。P-選擇素和血小板內(nèi)皮粘附分子-1共同表達于非炎性淋巴結(jié)和皮下組織血管內(nèi)皮細胞，炎癥時上調(diào)。L-選擇素和β-內(nèi)啡肽均位于淋巴結(jié)和炎癥組織內(nèi)的白細胞上。預(yù)先給大鼠選擇素阻滯劑巖藻多糖可減少含有β-內(nèi)啡肽的免疫細胞滲入炎癥組織，從而減少炎癥組織中β-內(nèi)啡肽的含量，減弱內(nèi)源性阿片外周鎮(zhèn)痛作用，表明循環(huán)中產(chǎn)生阿片肽的的免疫細胞移行至炎癥組織，分泌阿片肽，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，而且整個過程受特異性粘附機制控制。

　　4 　阿片肽從免疫細胞的釋放

　　在垂體內(nèi)，CRH和IL-1β可促使β-內(nèi)啡肽和其它POMC源性阿片肽釋放。在外周炎癥組織內(nèi)也有類似機制。CRH存在于免疫細胞、在纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞，而且在炎癥情況下表達增強。Mousa等在大鼠后爪炎癥模型實驗中采用放射自顯影技術(shù)顯示炎性淋巴結(jié)和后爪組織中CRH和IL-1β受體表達上調(diào)。而且，它們和垂體CRH和IL-1β高親合力結(jié)合位點的藥理學(xué)特征類似。Radulovic等研究表明酯多糖刺激可導(dǎo)致小鼠脾臟中性白細胞、粒細胞和巨噬細胞CRH受體明顯增加。

　　5 　免疫源性阿片肽產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用

　　6 　小結(jié)

　　炎癥痛的有效控制可能是由于神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。含有阿片肽的免疫細胞遷移至炎癥組織，在應(yīng)激、CRH及IL-1的作用下釋放阿片肽，激活感覺神經(jīng)元周圍末梢上阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這揭示出一種新的內(nèi)源性鎮(zhèn)痛概念，將疼痛與免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來，為開發(fā)無中樞副作用的外周鎮(zhèn)痛方法提供了新的思路。